中外高校合作发现单基因MADD功能障碍可引发2型糖尿病

2014-01-14

美国伊利诺伊大学芝加哥分校(UIC)医学院和中国厦门大学药学院的研究人员发现,在小鼠中,一个单基因MADD的功能障碍,能够引起空腹高血糖——2型糖尿病的主要症状。相关文章发表于2013年12月30日的《Diabetes》杂志上。

中外高校合作发现单基因MADD功能障碍可引发2型糖尿病
中外高校合作发现单基因MADD功能障碍可引发2型糖尿病

本文的通讯作者是UIC的微生物学和免疫学教授Bellur S. Prabhakar,他指出,这个基因称为MADD,如果这个基因不能正常运作,胰岛素就不能被释放到血流中调控血糖水平。

2型糖尿病,原名叫成人发病型糖尿病,多在35~40岁之后发病,占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失,有的患者体内胰岛素甚至产生过多,但胰岛素的作用效果较差,因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏,可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。大约8%的美国人和全球超过3.66亿人都受2型糖尿病的影响。这种疾病能引起严重的并发症,包括心血管疾病、肾功能衰竭、肢缺损和失明。

在健康人体中,胰腺中的β细胞能够分泌胰岛素,以响应餐后血液中的血糖升高。胰岛素可让葡萄糖进入细胞中(在那里它可被用作能量),使血液中的葡萄糖水平保持在一个狭窄的范围内。2型糖尿病患者,不能产生足够的胰岛素,或者对其效果具有抵抗力。他们必须全天都密切监控血糖水平,当药物治疗失败后就要注射胰岛素。

在以前的研究中,Prabhakar从人类β细胞中分离出几个基因,包括MADD,这些基因与某些癌症有关。在成千上万受试者中发现的小的遗传变异显示,MADD基因突变,与欧洲和中国汉族2型糖尿病密切相关。

Prabhakar称,有这种基因突变的人,具有高血糖和胰岛素分泌问题——这是2型糖尿病的标志。但是目前还不清楚,这种突变是如何引起这些症状,或者这个基因是单独起作用,还是与2型糖尿病相关的其它基因合作发挥作用。

为了研究MADD在糖尿病中的作用,Prabhakar及其同事们,构建了一种小鼠模型,其MADD基因被从胰岛素产生β细胞中删除。所有这些小鼠都具有升高的血糖水平,研究人员发现这是由胰岛素释放不足引起的。

Prabhakar说:“在它们细胞中,我们没有看到任何的胰岛素抗性,但是这很显然,β细胞不能正常运作。”对β细胞的检查结果表明,它们里面塞满了胰岛素。他说:“这些细胞正在生产大量的胰岛素,它们只是不去分泌它。”

结果表明,仅仅一个运作正常的MADD基因的缺失,就能直接引起2型糖尿病。Prabhakar指出:“没有这个基因,胰岛素就不能离开β细胞,血糖水平就会慢性地升高。”

目前,Prabhakar希望调查一种药物的疗效,这种药物可使MADD缺失的β细胞中的胰岛素正常分泌。他说:“如果这种药物能够逆转小鼠模型β细胞内有缺陷的MADD基因相关的不足,它就有潜力治疗带有这种突变和胰岛素分泌有缺陷的人和/或2型糖尿病患者

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